【真说】正常健康女性，输卵管内膜中也存在大量致癌突变，很多突变在 10 岁前产生

英国维康基金则会桑格研究课题所Moore等报告，身心健康的人体许多组织另有许多巨噬细胞可携带着致肝癌物的传动装置甲基化，这些甲基化有时在快乐的尾十年就已出现。研究课题者通过对妇女受测者的睾丸小肠展开全都突变高通量，全都面概述了睾丸小肠之中突变甲基化的速率和来进行。（Nature.2020; 580: 640-646. ） 了解正常人许多组织如何引发乳肝癌，对于提高防治、尽早找到并治疗法乳肝癌至关重要。依然的乳肝癌研究课题主要比对的是肝癌许多组织，对其之中主要的肝癌突变展开比对，缺乏对正常人许多组织的相应比对。一个诱因在于可从前列腺或手术之中获病患肝癌许多组织，来自正常人许多组织的检验要少得多，尚未建立充实的收集工具。 研究课题者旨在比对身心健康睾丸小肠许多组织之中的肝癌突变甲基化，从28例19~81岁的妇女之中获257个正常人的睾丸小肠膨大。研究课题具体来说睾丸小肠前列腺的诱因之外：配子问题（14 人），因良特质的非睾丸小肠病变需展开睾丸畸形（2人），器官赠与后残留许多组织（8 人）。还有 4 人是非针灸关的病症死亡后，研究课题者取得的尸检检验。 研究课题者通过微波俘获显微解剖技术，分离出来出睾丸小肠膨大，将睾丸小肠膨大的上皮许多组织与周围基质巨噬细胞这样一来，选用各种类型研发的高通量技术，对少量巨噬细胞展开DNA序列比对，对分离出来得到的睾丸小肠膨大展开全都突变组高通量，并与同个体的其他正常人许多组织展开比较，寻找睾丸小肠膨大之中的突变甲基化。 研究课题找到，在28名妇女之中，在25 例（数 90%）的正常人睾丸小肠许多组织之中共探测到209个致肝癌物传动装置甲基化，最几位的甲基化可携带者24岁。完全都90%的人之中，正常人的睾丸小肠也包含致肝癌物的传动装置甲基化，这些人之中数 60% 的睾丸小肠检验之中有不只一个传动装置甲基化。这些甲基化有很多都是在肉体最初，也就是儿童时代就出现的。不过，一般来说单个传动装置甲基化还不足以让正常人巨噬细胞转化为侵袭特质，同一个巨噬细胞之中可能则会出现 3~6个传动装置甲基化才则会牵涉到。甲基化则会随着成年增长而积累，总的甲基化负担以超过每年每个膨大29个残基替代的飞行速度增高，要比肝癌许多组织一般而言加倍。 研究课题者找到，每个膨大完全都都是“他的团队”呈现出的，一个膨大之中的上皮巨噬细胞完全都都是来自同一个上皮祖巨噬细胞。随后的比对标示出，许多睾丸小肠膨大都可携带已知的乳肝癌关的传动装置甲基化，不过睾丸小肠膨大的他的团队特质与传动装置甲基化的存在比如说。28名妇女的正常人睾丸小肠膨大的体巨噬细胞甲基化负担包含209~2833个残基移除和 1~358个弹出缺陷。数目上的差异性主要与成年有关，每个膨大每年大分之一增高 29 个残基移除。 在以前早就被确定为传动装置甲基化关的的突变之中，研究课题者找到有12个在他们的睾丸小肠膨大探测之中也存在：PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、FBXW7、ZFHX3、FXA2、ERBB2、CHD4、KRAS、SPOP、PP2R1A 和 ERBB3。28名妇女之中有25名都存在传动装置甲基化，半数达209个，其之中最几位甲基化可携带者24岁，其睾丸小肠膨大检验之中，每7个就有1个可携带KRAS G12D甲基化。在总的257个膨大检验之中，有147个（57.20%）可携带至少1个传动装置甲基化，可携带2个及以上的有42个（16.34%）。4名妇女热带植物的每个膨大检验之中都存在传动装置甲基化。在这些传动装置突变之中，PIK3CA是甲基化频率最高的。和体巨噬细胞甲基化负担值得注意，每个膨大之中的传动装置甲基化数目和多种不同人间的传动装置甲基化数目都主要与成年有很大的彼此间，基本呈正关的。传动装置突变的甲基化主要牵涉到在生长因子受体编码方式突变和一些重要的信号传导通路之中，之外抑制激素需要的话通路、染色质功能关的复合物和肝癌复合物副产物通路等。 通过实现每个人的睾丸小肠膨大居维叶树，研究课题者对巨噬细胞他的团队的增为来进行和传动装置甲基化的获展开了总括。比对结果表明，在整个肉体每一次之中，正常人睾丸小肠膨大上皮巨噬细胞的传动装置甲基化获是呈时域的，至少有一部分甲基化牵涉到在肉体最初。在34岁和35岁的2名妇女之中，她们的KRAS G12D甲基化和PIK3CA甲基化都可能则会牵涉到在10岁前。另一名60岁妇女的ZFHX3和PIK3CA两个突变的甲基化也都牵涉到在10岁前。 虽然积累了大量的甲基化，但这些妇女的睾丸小肠仍然是正常人许多组织，未能牵涉到病变。与依然睾丸小肠肝癌病患全都突变组比对的结果对比找到，睾丸小肠肝癌病患的甲基化负担来得高，分之一为正常人巨噬细胞的5倍。虽然两者都有大多的残基移除和弹出缺陷，但睾丸小肠肝癌病患还有很低的DNA错配修复率和RNA-ε/RNA-δ的校对甲基化率，在正常人巨噬细胞之中并未找到。另外，肝癌巨噬细胞的结构上变异和拷贝数变异也来得多。从传动装置甲基化上看，PTEN、CTCF、CTNNB1、ARID1A和TP53的甲基化在肝癌巨噬细胞之中来得多。其之中PTEN、CTCF、ARID1A 和TP53可能则会需要双等位突变甲基化才能标示出出明显的致肝癌物真实感，这可能则会是它们在正常人巨噬细胞之中甲基化较少的诱因。在这次的研究课题之中，研究课题工作人员仅在5个膨大检验（2%）之中找到了PTEN和TP53的杂合甲基化。 总的来说，在正常人巨噬细胞之中也同样则会存在而今一种传动装置甲基化，但它们致肝癌物的风险相比较依赖于。与其他研究课题相比，该研究课题有来得严谨的检验分离出来和高通量工具、来得充实的分布式计算算法，但要肯定的是，参与研究课题的妇女有一半是因不孕不育接受检查和的。不孕不育本身是睾丸小肠肝癌的独立危险因素，可能则会对研究课题结果造成偏倚。未来，这类研究课题还则会纳入来得多具有代表特质的老年人，例如有潜在的肝癌前症状的妇女，之外更有睾丸小肠增生等染病个体。对从正常人许多组织，到肝癌前许多组织，再次到年初病变许多组织的发展每一次的总括就则会来得加完备。这种工具也可能则会有助于确定单个传动装置甲基化加剧肝癌物症发展的致病控制能力。 研究课题者认为，生命睾丸小肠是一种倾斜度出名的许多组织，在妇女生育成年期间则会经历很多次重塑，在正常人睾丸小肠之中找到频发的乳肝癌传动装置甲基化，此类重大事件在快乐最初阶段甚至早熟之前就牵涉到，提示虽然大部分乳肝癌牵涉到相比较中晚期，但其背后的突变改变可能则会始于肉体最初。对这些突变层面变化的认识，可以结合其他危险因素，如不孕不育、厌食症和种族等一起协助筛选长期性妇女，或有望改变睾丸小肠肝癌的防治和最初SNP。